- IBS·KISTI, 자폐 위험 유전자 17종 분석, 두 가지 공통 분자패턴 발견

- 약물 반응 차이 예측, 맞춤형 치료 새 단서, 국제학술지 ‘사이언스’ 게재

김은준 기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단장이 연구성과에 대해 설명하고 있다.
김은준 기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단장이 연구성과에 대해 설명하고 있다.

[헤럴드경제=구본혁 기자] 국내 연구진이 원인 유전자만 1200개가 넘는 자폐 스펙트럼 장애의 복잡한 발병 원리를 풀어낼 새로운 단초를 찾았다. 서로 다른 자폐 위험 유전자 변이가 결국 두 가지 공통된 분자 패턴으로 수렴한다는 사실을 처음 밝혀낸 것. 특히 분자 패턴에 따라 약물 반응도 달라지는 것으로 나타나 향후 자폐 맞춤형 치료제 개발의 토대가 될 전망이다.

과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장(KAIST 생명과학과 교수)과 한국과학기술정보연구원(KISTI) 디지털바이오컴퓨팅연구단 공동 연구팀이 자폐 위험 유전자 돌연변이를 가진 생쥐 모델을 대규모로 분석한 결과, 다양한 유전자 변이가 두 가지 상반된 전사체 상태(유전자 활성 상태)로 수렴하는다는 사실을 규명했다고 18일 밝혔다.

이번 연구결과는 세계 최고 권위 국제학술지 ‘사이언스(Science)’에 18일 게재됐다.

자폐 스펙트럼 장애는 사회적 의사소통과 상호작용의 어려움, 제한적이고 반복적인 행동 등을 특징으로 하는 신경발달장애다. 지난 20년간 약 4배 이상 가파른 증가세를 나타내고 있다. 지금까지 1200개가 넘는 위험 유전자가 알려졌지만 유전자마다 기능이 달라 공통된 발병 원리를 파악하는 데 어려움이 있었다.

연구진은 시냅스 기능과 유전자 발현 조절, 세포 내 신호 전달 등에 관여하는 자폐 위험 유전자 17종을 선정하고 각각의 돌연변이를 가진 생쥐 모델을 구축했다. 이후 뇌 전전두엽에서 확보한 RNA 시퀀싱 데이터 1008개를 분석해 유전자 발현 양상을 비교했다.

그 결과 서로 다른 유전자 변이를 가진 생쥐들이 두 가지 상반된 전사체 상태로 나뉘는 현상이 확인됐다. 전사체는 세포나 조직에서 만들어진 전체 RNA의 집합으로, 유전자가 얼마나 활성화돼 있는지 보여주는 지표다.

첫 번째 그룹은 신경세포 간 신호 전달을 담당하는 시냅스 유전자 발현이 감소한 반면 유전자 발현 조절과 RNA 가공 관련 유전자는 활성화됐다. 두 번째 그룹에서는 정반대 양상이 나타났다. 시냅스 유전자 발현은 증가하고 유전자 발현 조절 및 RNA 가공 관련 유전자 발현은 감소했다.

자폐를 유발하는 위험 유전자는 제각각이지만 뇌에서 나타나는 분자적 변화는 두 가지 공통 패턴으로 정리할 수 있다는 의미다.

자폐 위험 유전자 생쥐 모델에서 나타난 두 가지 상반된 분자적 뇌 상태.[과기정통부 제공]
자폐 위험 유전자 생쥐 모델에서 나타난 두 가지 상반된 분자적 뇌 상태.[과기정통부 제공]

두 그룹운 약물 반응성에서도 확연한 차이를 보였다. 연구진이 항우울제 ‘플루옥세틴’과 기분안정제 ‘리튬’을 각각 투여한 결과, 첫 번째 그룹에서는 여러 유전자의 비정상적인 발현이 일관되게 회복되는 양상이 나타났다. 반면 두 번째 그룹에서는 유전자마다 반응이 달라 일정한 회복 패턴을 확인하기 어려웠다.

이는 동일한 약물을 사용하더라도 분자적 특성에 따라 치료 반응이 달라질 수 있음을 뜻한다. 다만 생쥐 모델에서 확인한 분자 수준의 변화로, 실제 자폐 환자에 대한 치료 효과가 입증된 것은 아니다.

연구진은 약 100만개 세포핵을 개별 분석하는 단일핵 RNA 시퀀싱과 유전자 상호 연관성 분석을 통해 연구 결과를 추가 검증했다. 다른 자폐 생쥐 모델은 물론 실제 자폐 환자의 뇌 전사체 데이터에서도 유사한 분자 패턴이 관찰됐다.

이번 연구는 개별 위험 유전자에 집중하던 기존 접근에서 벗어나 공통된 분자적 특징을 중심으로 자폐를 이해할 수 있는 연구 기반을 마련했다는 데 의미가 있다.

김은준 연구단장은 “자폐는 원인 유전자가 매우 다양해 개별 유전자 연구만으로는 공통의 발병 원리를 이해하는 데 한계가 있었다”며 “다양한 유전적 원인을 공통된 분자적 특징으로 해석하는 새로운 연구 틀이 제시된 만큼 자폐 연구의 지평을 넓히는 계기가 될 것”이라고 말했다.


nbgkoo@heraldcorp.com